Voici le compte-rendu de la conférence organisée par Rett Syndrome Research Trust le 16/12/2020 avec le Dr David Huss de Shape Therapeutics.
Shape Therapeutics est une jeune société de biotechnologie basée à Seattle aux Etats-Unis.
D’autres laboratoires travaillent à modifier l’ADN pour corriger la mutation ou introduire des copies saines de MeCP2.
Le concept de Shape Therapeutics est d’introduire par un adénovirus (AAV) un gène (épisome) qui va produire des ARN de transfert et corriger l’expression de MeCP2.
Lorsqu’un gène s’exprime, un ARN messager sort du noyau de la cellule. Les ARN de transfert se lient à l’ARN messager au niveau du ribosome pour assembler des acides aminés et former une protéine (transcription)
Lorsqu’il existe un mutation non sens, la transcription s’arrête prématurément et la protéine n’est pas fonctionnelle.
Shape compte faire produire par les neurones un ARN de transfert qui va « sauter » le signal stop : la protéine continuera d’être produite.
Les avantages de cette techniques sont :
- pas de surexpression du gène (ils se lient aux ARN messagers déjà produits)
- contrairement à Crispr-Cas9 il n’y a pas de risque de mutation hors-site (Crispr peut corriger une mutation mais en induire d’autres à d’autres endroits sur l’ADN), et Cripr peut aussi induire une réponse immunitaire.
- spécifique des codons stop venant d’une mutation. Les codons stop naturels continuent de jouer leur rôle normalement.
- une injection unique
Les inconvénients sont :
- pour le moment cela cible les mutations Arginine vers stop, soit 90% des mutations non sens. Mais les mutations non sens ne représentent que 30% des mutations responsables du syndrome de Rett. Ils travaillent la-dessus pour étendre aux mutation faux-sens.
- même si leur vecteur viral est plus spécifique du système nerveux il y a toujours un risque de toxicité hépatique. Ils cherchent encore le vecteur idéal.
- risque de réponse immunitaire sur l’ARNt
Pour le moment il s’agit d’études précliniques (in vitro, sur des neurones de souris), aucun délai avant une mise sur le marché n’est annoncé.
A la question : est-ce que son traitement pourrait être administré après avoir déjà reçu une autre thérapie génique, le Dr Huss répond que normalement non car une immunité se crée. Mais ils ont choisi exprès une souche d'adénovirus différente (AAV5) des autres laboratoires (AAV9 en général) pour éviter l’immunisation croisée. De plus l’AAV 5 est moins présent naturellement que le 9, il y a donc moins de risque d’être déjà immunisé et de ne pas pouvoir bénéficier du traitement.
A suivre !!!
